Se amplían las dianas terapéuticas de la investigación que busca crear fármacos para la enfermedad de Alzheimer. Hoy hacemos una descripción de las tendencias principales en los ensayos clínicos y ejemplificamos con fármacos que actualmente se investigan.
La búsqueda de fármacos que permitan ralentizar significativamente la enfermedad de Alzheimer o incluso, en el mejor de los escenarios, curarla, se ha ampliado de forma significativa en los últimos años. Esto es evidente cuando se analizan las dianas a las están dirigidos los fármacos que actualmente se investigan en ensayos clínicos con personas con la enfermedad. Hace muy pocos años, una parte significativa de esos ensayos clínicos se dirigían a evitar la formación de placas amiloides, una de las marcas típicas de la enfermedad en el cerebro de los afectados. Ese camino trajo numerosos fracasos, pero también enseñanzas que hoy han permitido ampliar el espectro de búsqueda de fármacos que puedan actuar sobre el alzhéimer. Nadie dijo que sería fácil…o sí, pero se equivocaron.
En un intento por sistematizar las tendencias que actualmente se vislumbran en los ensayos clínicos, la Asociación de Alzheimer de EE.UU ha hecho una recopilación de las principales dianas terapéuticas que hay en la actualidad en investigación y los fármacos que se están probando para incidir sobre cada una de ellas. Hoy os las describimos.
Fármacos para la enfermedad de Alzheimer: objetivos más definidos.
Beta amiloide: por muchos años el objetivo preferido por la investigación orientada a la creación de fármacos y en realidad, se siguen destinando muchos esfuerzos en este sentido. La sustancia beta amiloide es el componente fundamental de las placas seniles que se acumulan entre las células del cerebro de las personas con alzhéimer y se considera una de las causas fundamentales de los síntomas que vemos en los enfermos. El aumento del conocimiento sobre los diferentes procesos que llevan a la formación de las placas amiloides permite que se estén desarrollando fármacos para prácticamente cada uno de esos procesos.
Fármaco en ensayos clínicos: solanezumab de la farmacéutica Lilly. Es un anticuerpo monoclonal diseñado para disminuir los niveles de sustancia beta amiloide en el cerebro. Estos anticuerpos se unen a las moléculas de beta amiloide e impiden la formación de las placas. En fase III de ensayos clínicos se encontró que en pacientes con enfermedad de Alzheimer en etapa leve, el fármaco parecía ralentizar el deterioro cognitivo hasta un 34 % en comparación con las personas que no estaban bajo tratamiento. Para octubre de 2016 se esperan los resultados de otro ensayo clínico de fase III que incluye a 2100 personas. Si todo sale bien, solanezumab puede estar en el mercado entre 2017 y 2018.
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Beta secretasa (BACE): es una enzima que hace posible la formación de beta amiloide. La beta secretasa actúa cortando la proteína de la que surge la sustancia beta amiloide, la proteína precursora amiloide (APP). Cuando BACE actúa sobre la APP, la divide en varios fragmentos más pequeños, uno de ellos es el péptido beta amiloide. Se supone que los fármacos que puedan intervenir en este proceso reducirían la cantidad de beta amiloide en el cerebro.
Fármaco en ensayo clínico: MK-8931(Verubecestat) de la farmacéutica Merck. Es un inhibidor de BACE, impide que la enzima beta secretasa procese la proteína precursora amiloide ( de donde surge la beta amiloide, ya os lo explicamos antes) y se creen nuevas péptidos de sustancia beta amiloide. Ensayos clínicos de fase I y II han mostrado que el fármaco es capaz de reducir la cantidad de sustancia beta amiloide en el cerebro de los enfermos. En la actualidad está en fase III de ensayos clínicos (última fase antes de pedir autorización para salir al mercado).
Proteína Tau: principal componente de los ovillos que se crean al interior de las neuronas de las personas con alzhéimer y que finalmente acaban provocando la muerte de la célula. La Tau normalmente ayuda a mantener la estructura de la neurona, siempre se pone el ejemplo de las líneas de tren; la Tau ayuda a mantener unas estructuras semejantes al interior de las neuronas. Esas estructuras, llamadas microtúbulos, ayudan a transportar nutrientes al interior de la célula. En la enfermedad de Alzheimer la Tau deja de cumplir esta función y un proceso anormal provoca que se transforme en unos ovillos que impiden el transporte de nutrientes. Los fármacos que se están desarrollando pretenden evitar que ocurra el proceso que convierte la Tau en ovillos neurofibrilares.
Fármaco en ensayo clínico: AADvac de la compañía biotecnológica Axon Neuroscience. Es una vacuna que estimula el sistema inmunitario para que responda contra las formas dañinas y modificadas de la proteína Tau. En los estudios preclínicos (en animales) el compuesto logró reducir la proteína Tau. Este año 2015, en un congreso internacional sobre alzhéimer, los investigadores informaron que la fase I de ensayos clínicos demostró que el fármaco era seguro y bien tolerado. Aún queda por delante dos fases más de ensayos clínicos antes de que podamos hablar de la eficacia y alcance real de esta opción terapéutica.
Inflamación: otro signo de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro de los afectados es la inflamación cerebral. Cuando el sistema inmunitario detecta sustancias dañinas como la proteína Tau y la beta amiloide, reacciona enviando células que pueden atacar esas sustancias. La microglía, es una de esas moléculas del sistema inmunitario esenciales para combatir sustancias dañinas. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer la microglía se vuelve hiperactiva y produce gran cantidad de sustancias proinflamatorias como las citoquinas que terminan dañando las células sanas.
Fármaco en ensayo clínico: CSP-1103 de la compañía CereSpir, Inc. Este fármaco modula la actividad de la microglía, haciendo que produzca menos sustancias proinflamatorias y que remueva sustancias dañinas como la beta amiloide y los ovillos de Tau. Los ensayos clínicos que se han realizado hasta el momento, de fase I y II, muestran que el fármaco es capaz de disminuir la inflamación y las cantidades de proteína Tau y beta amiloide en el cerebro. En la actualidad están planeando realizar ensayos clínicos de fase III.
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Resistencia la insulina: otra característica de la enfermedad de Alzhéimer. Por razones aún no del todo claras, el cerebro se hace resistente al efecto de la insulina, incluyendo la conversión de glucosa a energía necesaria para el funcionamiento cerebral. Algunas investigaciones sugieren que la beta amiloide reduce la habilidad del cuerpo de usar la insulina.
Fármaco en ensayo clínico: insulina intranasal. Es una terapia que se está probando en varios ensayos clínicos. Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Washington demostró en modelos animales que la insulina administrada por esta vía no iba al torrente sanguíneo, sino que accedía directamente al cerebro. En enero de este año, un estudio publicado en la revista Journal of Alzheimer´s Disease, se hacía eco de un ensayo clínico en que se trató a 60 personas con deterioro cognitivo leve o enfermedad de Alzheimer con insulina por vía intranasal. Los autores informan de mejorías en la memoria y en el procesamiento de la información visual y auditiva.
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Referencias
ALZFORUM. (2012, July 27). Verubecestat. Retrieved 17 November 2015, from http://www.alzforum.org/therapeutics/verubecestat
ALZFORUM. (2013, February 4). AADvac-1. Retrieved from http://www.alzforum.org/therapeutics/aadvac-1
Alzheimer’s Association. (2015). Alzheimer’s drug treatment horizon | research center | Alzheimer’s association. Retrieved from http://www.alz.org/research/science/alzheimers_treatment_horizon.asp
Cere Spir. (n.d.). CSP-1103 overview | CereSpir, Inc. Retrieved 17 November 2015, from http://www.cerespir.com/about-csp-1103/csp-1103-overview/
